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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是类药分子框架中最应见的框架一种,约66%的侯选类药中包含的此框架。中国传统获得办法经常依懒最贵的缩合微生物培养基,原子团经济社会性偏弱,后进行处理环节更复杂,且产生非常多的电化学废置物。不良反响时段常见必须要 数小的时候以至于数天,扩大时传质对流换热系数控制看不出。非常在一級酰胺的获得中,氨源的食用产生的操作的风险高、易使得水解反响副不良反响等疑问。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常用DCC、HATU等缩合采血管,废渣物多,经济条件性和生态和谐性不佳

2、氨源使用受限

气态氨运营产生,水饱和溶液氨易造成的油脂水解

3、反应效率低

无催化氧化经济条件下反应迟钝变缓,常需1-3天

4、放大生产困难

不间断釜式拖动时相溶与热传导率骤降,安全防护风险性上升时

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该方法运用制定的直流电温度过高间断性流影响器(比较高200℃、50 bar),都具有有以下特别:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

钻研进每一步构建贝叶斯升级优化聚类算法来先决具体条件需求,仅使用14组测试,便在温、的时候、氨当量等多维性能指标中选择了最优性搭档。在139℃、20当量氨、等候的时候3010分钟的先决具体条件下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化的反应和转化了率达98%,核磁产出率70%,且无看不出副代谢物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为实地考察该思路的普遍意义,研究探讨管理团队对17种含杂环的甲酯底物采取了测试测试,包函吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等常见到药物团。結果证明,绝大多数底物在非既定能力下既可以收获中等偏上至优秀团队的产出率。一些底物在连续式流能力下的产出率明星不低于传统与现代批工序。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

相比于传统化生成途径,本方案格式有如下优点:

深绿色效率:不能自己再加上崔化剂或缩合微生物培养基,从根源缩短废物物;使用的甲醇氨最为氮源,制止电离副发应。
步骤进行强化:温度低压因素同比t加速生理反应,将等待时间从数天延长至半个小时级。
安全保障可以调控 :程序密封,无气相色谱滞留旅客,室内温度与的压力调控精准度,尤其是适用于涉及到有风险化学药品或油田生活条件的表现。
更易扩大:经由“数增扩大”提高试验室与分娩状况同样,克服害怕间歇性扩大的传质热传递薄弱环节,保证低危险因素建设规范化分娩。

该科研表现了连继流技術与贝叶斯自动化优化调整相配合在工艺设计发展中的提升空间,为最快、草绿色的酰胺合并打造了新做法,也为有效刺激性官能团底物的效率、稳定性高还原成建立了新构思。

沈氏节能微连续流撬装系统

要完成任务相应高效性、可靠且可图像扩大的间断流方法,必须要 专业性的反應器开发与系统软件自动化家居控制效果。沈氏节能创新主打微智源,在分米级微煤化工厂间断流EPC科技领域有充足实践经验,可以为老客户提高从科学实验方法到煤化工业发展平静图像扩大的全工作流程技术设备支撑,转向医疗器械、药剂、煤化工厂等制造行业实现了间断化与自动化化升级成。
参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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